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编者按:2021年3月27日,首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科杨金奎课题组、中国药品生物制品检定研究院王佑春课题组及北京佑安医院冯英梅课题组在Nature旗下的Signal Transduction and Targeted Therapy杂志(IF:13.49)发表了题为“Cathepsin L 在人体和人源化小鼠中对新冠病毒感染发挥关键作用,是潜在的药物研发靶点(Cathepsin L plays a key role in SARS-CoV-2 infection in humans and humanized mice and is a promising target for new drug development)”的研究论文[1]。杨金奎教授的博士研究生赵苗妙,助理研究员杨卫利、杨芳远、张黎为论文的并列第一作者。

作为内分泌与糖尿病专家,杨金奎教授对冠状病毒的关注始于2003年的非典时期。2003年出现的SARS-CoV-1和新的SARS-CoV-2都是通过病毒包膜刺突蛋白与血管紧张素转换酶2(ACE2)受体的结合来感染宿主细胞的。自2003年SARS-CoV-1感染爆发以来,杨金奎课题组主要关注ACE2与代谢性疾病的相关性。他们之前的研究表明,ACE2基因与糖尿病高度相关[2];敲除ACE2会导致胰岛素分泌减少,并逐渐损害糖耐量[3,4]。ACE2途径可以改善局部血流、炎症、应激状态和纤维化,从而改善葡萄糖转运、脂解、代谢和代谢[5~7]。这些发现可能部分解释了COVID-19合并糖尿病患者发病率和死亡率较高的原因。本文首次报道了Cathepsin L(CTSL)在新冠肺炎患者中的重要作用。SARS-CoV-2感染后患者血循环中CTSL水平升高,且与新冠肺炎患者的病程及严重程度呈正相关。相应地,SARS-CoV-2假病毒感染增加了体外培养人细胞和体内人源化ACE2转基因小鼠中CTSL的表达,而CTSL的高表达反过来又增强了细胞中的假病毒感染,从而形成“恶性循环”(图1)。CTSL切割SARS-CoV-2棘突蛋白,从而增强病毒进入细胞。通过CTSL在体外的高表达和敲除以及CTSL抑制剂在体内的应用,CTSL在SARS-CoV-2感染中的关键作用被证明。此外,金刚烷胺是一种已经上市的抗流感药物,其可显著抑制SARS-CoV-2假病毒感染后CTSL的活性,并在体外和体内预防SARS-CoV-2感染。因此,CTSL有望成为抗COVID-19新药开发的靶点。图1 CTSL促进新冠肺炎病毒感染的“恶性循环”新型冠状病毒(SARS-CoV-2)疾病(新冠肺炎)给全球公共卫生带来了严重负担。为了预防和治疗这种疾病,迫切需要有效的方法,如疫苗和药物。尽管大多数国家正在进行疫苗接种,但SARS-CoV-2突变可能使疫苗免疫保护的作用和作用程度受到质疑。另一方面,目前没有一种有效的药物可以有效地用于治疗新冠肺炎。因此,寻找新的药物治疗靶点非常迫切。为了进入宿主细胞,多种病毒依赖于宿主细胞蛋白酶对S蛋白的切割和激活。本研究首次分析了COVID-19患者的循环CTSL水平,并系统研究了CTSL对该病的治疗作用。提示CTSL有望成为COVID-19的防治靶点。本研究发现CTSL功能性地切割SARS-CoV-2s蛋白并增强病毒进入;同时SARS-CoV-2感染也促进CTSL的表达和酶活性,进而增强病毒感染。因此,CTSL可能是COVID-19的重要治疗靶点。该项研究为研发治疗新冠肺炎的药物提供了新途径。专家简介杨金奎教授,首都医科大学附属北京同仁医院主任医师、教授,博士生导师。北京市糖尿病研究所所长。享受国务院特殊津贴专家。2019年当选“北京学者”。重点开展糖尿病微血管病变临床研究和胰岛功能基础研究,作为首席科学家承担国家重点研发项目。提出了胰岛素分泌 “双开关”控制的新理论;发现了预测糖尿病肾病的新方法;提供了多项糖尿病早诊早治的中国证据并在全球推广。

参考文献(上下滑动可查看)1. Zhao M-M, Yang W-L, Yang F-Y, Zhang L, Huang W-J, Hou W, Fan C-F, Jin R-H, Feng Y-M, Wang Y-C, Yang J-K: Cathepsin L plays a key role in SARS-CoV-2 infection in humans and humanized mice and is a promising target for new drug development. Signal Transduction and Targeted Therapy 2021;6:1342. Yang JK, Zhou JB, Xin Z, Zhao L, Yu M, Feng JP, Yang H, Ma YH: Interactions among related genes of renin-angiotensin system associated with type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:2271-22733. Niu MJ, Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM: Loss of angiotensin-converting enzyme 2 leads to impaired glucose homeostasis in mice. Endocrine 2008;34:56-614. Fang HJ, Yang JK: Tissue-specific pattern of angiotensin-converting enzyme 2 expression in rat pancreas. J Int Med Res 2010;38:558-5695. Cao X, Yang F, Shi T, Yuan M, Xin Z, Xie R, Li S, Li H, Yang JK: Angiotensin-converting enzyme 2/angiotensin-(1-7)/Mas axis activates Akt signaling to ameliorate hepatic steatosis. Sci Rep 2016;6:215926. Cao X, Song LN, Zhang YC, Li Q, Shi TT, Yang FY, Yuan MX, Xin Z, Yang JK: Angiotensin-converting enzyme 2 inhibits endoplasmic reticulum stress-associated pathway to preserve nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Metab Res Rev 2019;35:e31237. Cao X, Yang FY, Xin Z, Xie RR, Yang JK: The ACE2/Ang-(1-7)/Mas axis can inhibit hepatic insulin resistance. Mol Cell Endocrinol 2014;393:30-38点击左下角“阅读原文”,查看文献原文

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(来源:《国际糖尿病》编辑部)版权声明

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福原爱真的太惨了。

之前说过,她最近在商量离婚的事情。

然后她被拍到和一个男子逛街,连个拉手都没有,日媒偏偏锤死说她出轨。

她解释说那就是个好友,好友,好友,只是想找好友学习一下开公司的经验。

在日本就是没人信。

福原爱也是够惨的,本来也没做错啥,还是公开道歉说,让丈夫和家人担心了。

结果呢,道歉并没有换来消停,日媒和湾湾媒体好像有毛病,继续拼命给她造黄谣。

什么从面相上看,她需求很大,欲望很强。

就让人很无语子。

还有湾湾媒体把福原爱800年前的前男友扯出来,想要来一波荡妇羞辱。

更离谱的是,即使福原爱一再解释没出轨,可她在日本依然受到很多指责。

在日本家庭主妇的一个评选中,

福原爱被高票选为日本不伦艺人第一名。

她竟然排在了一堆家暴出轨成隐的烂男人前面。

因为这件事情,福原爱的事业还受到了致命的打击。

福原爱从小拼命练球换来的荣誉,因为这件事情,被许多家长投诉,要求把她从小学课本里除名。

还有原本她要参加东京奥运解说的工作,也被全面叫停。

她之前演讲的宣传片也被主办方下架删除。

跟她有合作的品牌,有的不回应,有的还想要起诉她。

她的经纪公司回应说,直到东京奥运会结束之前,福原爱都将处于停业状态。

这个封杀的阵仗,不知道还以为福原爱杀人放火了,可她只是想离开狗男人罢了。

再看看江宏杰呢,该录节目录节目,该上综艺上综艺,一点没受影响。

湾湾的报道里,全是一堆心疼他的。

原本一个软饭硬吃的男人,变成了一个苦苦等老婆回头的望妻石。

口区。

日本女性的地位真的太低了,而且舆论对她们严苛到一种难以想象的程度。

之前佐佐木希的老公,已经约p约成了那样,她就是不离婚。

佐佐木希也是顶级女明星,曾经连续四年位列世界最美100人排行榜。

她要颜值有颜值,要身材有身材,要事业有事业。

她老公渡部建被爆出来,在他们交往期间,就脚踩好多船,结婚后的出轨还变本加厉。

有报道说,和佐佐木希交往后,渡部建和7名女性有过肉体上的关系,还有不雅视频被曝光。

他和A女在多人运动趴上认识;

和B女每次15分钟,一次给1万日元;

跟C女在会议室做点什么,每次三五分钟,事后必须删除聊天记录。

还有跟D女生在地下停车场的厕所幽会超过30次。

。。。。。。

渡部建还疑似家暴。

这些狗血事情被曝光之后,佐佐木希呢,不离婚,也不分居。

他老公开记者会公开道歉那天,她就乖乖在家等着老公回来。

佐佐木希为了让她老公成功复出,还去参加节目给老公应援。

美女!醒醒好吗!

还有更让人想不通的就是,在日本,老公出轨,需要老婆这个受害者出来道歉。

之前女星渡边杏和东出昌大被称为神仙眷侣,在日本明星夫妻里也是出了名的恩爱。

可现实是,东出昌大在老婆孕期出轨了不到20岁的女星。

渣男的渣是突破底线的。

在道歉会上,有记者问他是爱老婆,还是爱小三。

这位大哥他回答:

我现在把心中所想说出来,是会伤害到妻子的。

反正就是外面的屎都比家里的花香。

最后还得杏出面替老公道歉。

即便这样,杏还要顾及着男人的面子,依旧忍了大半年,等到事件舆论平息,他们才宣布离婚。

在日本的女性,不管你结婚前多么有钱有名,结婚之后就是男方的附属品,必须所有的事情都围着男人转。

之前有位梨园妻,就是嫁入歌舞伎世家的一个女生,讲述了自己婚后的状况。

她原本也是很红的女明星,在25岁人生巅峰的时候,结婚当了家庭主妇。

她每天从早到晚要做的事情被安排的满满当当,照顾孩子,照顾老公,照顾整个家族,忙到凌晨3点才能睡觉,看着就窒息。

而且家里有钱也不能请保姆,必须得自己干活,才能展现妻子的贤惠。

她忙成这样,老公帮她拎拎东西,都是莫大的恩赐。

这个前提还必须是没有外人在。

如果有外人在,看到男人拎东西,妻子就会被吐槽没有尽到义务。

她结婚的时候,公公给了她一些教诲,大概就是让她以夫为天的奇葩言论。

不管丈夫在舞台上演出多精彩,如果老婆在台下伺候的有疏漏,那就是家族莫大的耻辱。

老婆忙到没觉睡,老公忙着找别人睡觉。

然后老婆还要给老公撒屁股,面带微笑的对着记者说,我们不离婚。

这种扭曲的风气,在日本的男人群体里,还被津津乐道。

甚至有的男人,会以出轨为骄傲。

他们会在节目上兴致勃勃的讲自己出轨的二三事,然后得意的说,被老婆发现,但却拿他没有办法。

日本的综艺,还会公开宣扬玩弄女艺人为乐趣的观念。

在日本非常红的女团AKB48,她们上节目简直就是被侮辱。

男人随便从团里拽出来一个女生,扛起来拍打屁股,还掰开女爱豆的双腿摇晃。

他们以这种猥琐下流的方式取乐,还丝毫没觉得有问题。

如果刚刚这些环节男人玩得不尽兴,他还可以上来冲女艺人脸上补一脚,把小女生踹翻在地。

在他们的世界里,女性就是可以被随意玩弄的,不需要有丝毫尊重。

而且日本很多女性不但把自己困死了,也要让后代步自己的后尘。

她们从小受到的教育里就是要当好贤妻良母,必须要把丈夫放在一位。

就像福原爱一样,即便她的事业已经做到了行业顶尖,可她依旧被困死在婚姻的枷锁里。

有次家庭聚餐,江宏杰在烤肉,福原爱的妈妈看到之后,立刻就会指责自己的女儿:

这种翻肉的事情,怎么能叫老公来做,应该你来啊!

日本很多女生从小被灌输的思想就是,要嫁人冠夫姓,要伺候老公,当好儿媳照顾公婆,带好孩子。

甚至还得当好老公的代言人,甭管自己多优秀,老公出轨都要老婆大度又卑微的出面请求公众原谅。

这种风气让公众对女性越来越苛刻。

福原爱只不过想踢开个软饭男,事业就遭遇了毁灭性打击,那么多年的汗水、泪水、为国赢得的荣誉全部被否定,还得忍着被造黄谣。

什么玩意啊,这是2021年吗???

女生真惨

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